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                 關於生物等效性試驗劈去參比制劑的選擇

                2015-12-21

                  生物等效性(BE)試驗是藥品研發及評價中非常重要的試驗研究工作,尤其♀對於仿制的口服固體制劑,在完成藥學研究◆工作獲得臨床批件後,BE試驗的結果就直接決定了是否能夠獲準上市,也直接決定了上市後藥品的質量是否︻與原研發企業產品一致。
                BE試驗是評價試◎驗制劑的吸收程度及吸收速度與參比制劑的差異是否在可接受範圍的試驗。如】果試驗制劑與參比制劑生物等效,則√可以認為二者具有一致的安全性和有效性。參比∩制劑是BE試冷光一劍逼退陽正天驗的標桿,參比制劑的選擇是▃否恰當,是BE試驗技術評價的重要指標之一。
                一、參比制劑選擇的基本要求
                     為了保證基於BE試驗獲準上市∞的藥品質量與原研發企業產品一致,BE試驗的參比制劑原則上應選擇原研發企業產品。SFDA在2005年3月頒布的《生物利用度及生物等效≡性研究的技術指時候導原則》中,已對仿制藥▓ BE試驗的參比制劑選擇提出通靈大仙和無疑成了大人物明確要求,即應選擇原研發企業產品Ψ。2008年SFDA註冊司發〇布的《化學藥品技術標準》(國食藥監註︼[2008]271號文)中也強●調了這一原則。對於按改劑型申報註冊的藥品,BE試驗對參比制劑的〓要求與仿制藥一致,即應當選擇原研發企∩業上市的原劑型產因為它們那強大品。
                     強調參比制劑應選擇原研發企業ξ產品,而不是一般性的上市同品種,主要是為◣了避免誤差傳遞及遞加因素對試驗結果的影♀響。例如,某藥品A 企業產品為原研產品,在上市↑前進行了規範的臨床試驗,證實對目標適應癥這是須彌芥子空間安全有效;B企業產品為仿制藥,上市前進『行了與A企業產品的人體生左半邊燃燒著沖天火焰物等效性試驗;後續申報仿制∞的C企業產品,若僅與B企業產品進行人體生物等效性試驗,並不能直接得出與A企業產品生物等效的卐結論。原因㊣是生物等效性判定標準是統計學意義上的一個可接受範圍,並不是嚴格意義上的完全一致。如反映吸收↙程度的指標AUC的等效判定範圍←為80~125%,假設B企業產品的吸收量與A企業產品相比較土行孫嘴角慢慢為85%,這種情⌒況下可得到二者生物等效的結果;若C企業產品⊙與B企業產品比較吸收量為85%,也可得到二者生物等效的結果,但顯㊣ 然相對於原研發的A企業產〒品來說,C企業產品的吸收量僅為72%,不能認為二者生物等效。
                二、參比制劑選擇☆時須特別關註的兩類申請類型
                BE試驗參比制劑選擇方面,有以下兩類特殊』情況需要引起註冊申請眼中都滿是震驚人及試驗研究機構註意。
                1、簡單改劑型產品的仿制藥申請:這種情況雖然屬仿制藥申請,仿制的目標是改劑型後的產品,但為了避免誤☉差傳遞和疊加因素對結果的水皇匕出現影響,BE試驗的參比制劑應選擇原研發企業的原劑型產品,而不是被仿∴的已上市改劑型產品。例如某藥物原研發企業產品為片劑,國內已有作為改劑型產品的膠囊劑上市,後續申報仿制膠囊劑時▓,BE試驗的參比●制劑仍應選擇原研發企業的片劑,而不是已上市的膠囊劑。仿制上市改鹽品種時參比制劑的選擇亦可參 考此原則處理。
                2、補充申請需要進行※BE試驗的情況:對九霄淡淡一笑於原研發企業,若產品處方工藝等的☆改變需要進行BE試驗時,參比制劑應選擇變更前的產ξ 品。但對於獲準上市的仿制藥以及簡單改劑型產品,若發生〖處方工藝變更,需要進行BE試驗時,參比制劑仍應選擇原研發企業產品,而不是處方工藝變更前的產品。原因也是為了避免誤差傳遞和疊加因素對結果的影響。
                三、目前BE試驗參比制劑選擇方面存在的問題
                     對於仿制藥進』行BE試驗應采用原研發企多謝了業產品作為參比制劑,經過近年來相關指導原○則、技術要求的宣講和實施,多數註冊申請人及BE試驗機構已有較清楚的【認識,目前申報的大多數仿制藥在BE試驗中能恰當的選擇參比制劑。但我們在審評」工作中也註意到,仍有個別企業申報的仿制藥品種進行BE試驗時參比制劑未選擇原研發∞企業產品,亦未提供充分理由。
                     對於簡▆單改劑型產品的仿制藥申請及上市後藥品補充申請中涉及BE試驗的情況,一些註冊申請人♀及BE試驗△機構在參比制劑選擇方面還存在模ㄨ糊認識,如簡單改劑型產品的仿制藥采用被仿的已上市產在劇毒沼澤遇到他品為參比制劑,而不采用原研發企業上市的№原劑型產品;補充申請中涉及BE試驗的情況,不考慮是否為原研發產品,均以變更前產品為參比制劑。
                四、對BE試驗參比制劑選擇問題的審評處理原則
                1、對於新申請的品種。中心在技術審評中將嚴格按照參比制劑的選擇¤原則進行審評,並在批件中明確參比制劑的要求。
                2、對於已獲得臨床批件的品種。對卐於已獲得臨床批件且尚未實施BE試驗研々究的品種,請申請人按照上述要求選擇參比制劑。
                3、對於在審的已完成BE試驗申報生產的品種。綜合考慮保證∞上市產品安全有效的審評目標、相關指導原則要求及歷史因素,我們在審評中將按以▼下原則處理:
                     申報仿果子制藥,若原研發企業產品在國內已上市,而參比制劑※未采用原研發企業產品的,審評不認可與其他上市同品種的等效性結果作為註冊支持。若註冊申請人在藥學研究方面與原研發企業產品進行了詳細的質量對比,顯力量吧示藥學一致,審評按照重新批準臨床試驗處理,申請人可在完成與原研發企業產品的BE試驗後,重新申報註冊。若藥學研究方面未與原研發企業產品進行質量對比,審評直接按不批準處理。
                     對於在審的簡單改劑型產品的〗仿制藥申請,暫不要求BE試驗參比制劑必須選擇原研發企業的原劑型產品;對於補充申請,現階段對參比制劑選擇原研發企業產品或變更前產品均予★認可。但在此提請註冊申請人特別關註,在今後開展的相關BE試驗設計中應恰當選擇參比制劑已經忘了。